Defisit sosial dan kejang pada tipe autis terkait dengan sirkuit otak yang terlalu bersemangat
ringkasan: Subtipe genetik dari gangguan spektrum autisme dan skizofrenia memiliki gen duplikat yang menyebabkan aktivitas berlebihan di sirkuit saraf, yang mengakibatkan defisit sosial dan serangan epilepsi. Ketika para peneliti menurunkan tingkat gen PRRT2 pada model tikus dari sindrom duplikasi 16p11.2, perilaku sosial dipulihkan dan aktivitas kejang menurun.
sumber: Universitas Barat Laut
Ilmuwan medis Universitas Northwestern telah mengidentifikasi penyebab subtipe genetik autisme dan skizofrenia yang mengakibatkan defisit sosial dan serangan epilepsi pada tikus dan manusia.
Para ilmuwan telah menemukan bahwa fitur utama dari subtipe ini adalah gen duplikat yang menghasilkan sirkuit otak yang terlalu aktif atau terlalu bersemangat. Subtipe ini disebut sindrom 16p11.2 ganda.
“Kami menemukan bahwa tikus dengan perubahan genetik yang sama yang ditemukan pada manusia lebih cenderung mengalami serangan epilepsi dan juga memiliki defisit sosial,” kata penulis utama Mark Forrest, PhD, asisten peneliti profesor ilmu saraf di Northwestern University School of Medicine.
Peter Penzis, penulis senior studi tersebut, dan timnya juga menunjukkan bahwa ketika mereka menurunkan tingkat gen — PRRT2 — di wilayah duplikat, aktivitas otak tikus kembali normal, perilaku sosial normal dipulihkan dan kejang berkurang.
“Data kami menunjukkan bahwa hiperaktivitas otak dapat menyebabkan kejang dan defisit sosial pada sindrom ini, dan sebagian besar PRRT2 bertanggung jawab,” kata Forrest.
Studi tersebut baru-baru ini diterbitkan di Komunikasi Alam Itu dilakukan di laboratorium Penzes, direktur Pusat Autisme dan Perkembangan Saraf dan Profesor Psikiatri dan Ilmu Perilaku Ruth dan Evelyn Dunbar di Northwestern.
Karena gen PRRT2 mengatur bagaimana sel saraf berbicara satu sama lain, menghambat sinapsis, atau titik kontak antar neuron, dapat membantu mengobati kejang dan gejala autis pada sindrom ini, kata Forrest. Pendekatan ini juga dapat digunakan secara lebih luas pada jenis gangguan perkembangan saraf lainnya dengan hiperaktivitas otak, yang telah ditunjukkan pada subtipe lainnya.
“Pekerjaan kami sekarang menunjukkan bahwa kami dapat memfokuskan upaya kami untuk menargetkan jalur PRRT2 untuk terapi baru, dan ini dapat mengobati gejala inti dari sindrom kekambuhan 16p11.2,” kata Forrest. “Jika kita mempelajari bagaimana salinan ganda 16p11.2 menyebabkan penyakit, mungkin kita juga dapat mempelajari lebih lanjut tentang penyebab autisme dan skizofrenia secara umum, dan menciptakan pengobatan yang lebih baik.”
Gangguan perkembangan saraf memengaruhi 10 juta orang di Amerika Serikat
Gangguan perkembangan saraf seperti kecacatan intelektual, autisme, dan skizofrenia umum terjadi dan mempengaruhi sekitar 3%, atau sekitar 10 juta orang, di Amerika Serikat, namun tidak ada perawatan efektif yang tersedia. Sindrom berulang 16p11.2 mempengaruhi sekitar 0,3% dari orang-orang ini atau sekitar 30.000 orang di Amerika Serikat
“Kami tidak memiliki pemahaman yang jelas tentang apa yang menyebabkan gangguan perkembangan saraf, dan oleh karena itu sulit untuk merancang terapi yang baik,” kata Forrest.
Berbagai perubahan urutan DNA dapat menyebabkan gangguan perkembangan saraf
Studi genetik dalam dekade terakhir telah mengajarkan para ilmuwan bahwa banyak perubahan berbeda dalam urutan DNA dapat menyebabkan gangguan pada perkembangan saraf. Salah satu contohnya adalah varian nomor salinan (CNV).
CNV adalah penghapusan atau duplikasi DNA kromosom. Tidak seperti trisomi 21 (sindrom Down), di mana seluruh kromosom disalin, sejumlah kecil materi genetik terpengaruh di CNV. Dalam CNV yang dipelajari Penzes dan timnya (ulangi 16p11.2), sekitar 30 gen digandakan pada kromosom 16.
Para ilmuwan adalah yang pertama melihat perubahan protein yang terjadi dengan adanya pengulangan 16p11.2 pada model tikus.
“Hal ini penting karena protein adalah blok pembangun otak dan sirkuit saraf dan menawarkan wawasan yang unik dibandingkan dengan ekspresi mRNA, yang telah diamati oleh para peneliti sebelumnya,” kata Forrest.
Karya ini merupakan bagian dari upaya Center for Autism and Neurodevelopmental untuk memahami penyebab dan kondisi yang terkait dengan autisme.
Rekan penulis Universitas Northwestern termasuk Mark Dos Santos, Nicholas Begel, Vikram A. Bagchi, Leonardo E. Dionysio, Ye Z. Wang, Jeffrey N. Savas, Nicole A. Hawkins, Dina Simkin, Alfred L. George Jr., dan Jennifer . A. Kearney.
Lihat juga
Pendanaan: Penelitian ini didanai oleh hibah R01MH097216 dari National Institute of Mental Health dan R01NS114977 dari National Institute of Neurological Disorders and Stroke of the National Institutes of Health.
Tentang penelitian tentang autisme dan berita genetika ini
pengarang: Marla Paul
sumber: Universitas Barat Laut
komunikasi: Marla Ball – Universitas Barat Laut
gambar: Gambar berada di domain publik
Pencarian asli: akses terbuka.
“Penyelamatan fenotipe neuropsikiatri dalam model tikus dari sindrom duplikasi 16p11.2 dengan koreksi genetik dari pusat jaringan epilepsi.Ditulis oleh Mark Forrest dkk. Komunikasi Alam
ringkasan
Penyelamatan fenotipe neuropsikiatri dalam model tikus dari sindrom duplikasi 16p11.2 dengan koreksi genetik dari pusat jaringan epilepsi.
Gangguan neuropsikiatri (NPD) sering memiliki komorbiditas dengan epilepsi, tetapi dasar biologis untuk risiko bersama masih kurang dipahami. Transkrip 16p11.2 adalah varian nomor salinan yang memberikan risiko beragam penyakit NPD termasuk gangguan spektrum autisme, skizofrenia, disabilitas intelektual, dan epilepsi.
Kami menggunakan model mouse dari pengulangan 16p11.2 (16p11.2sulih suara / +) untuk mengungkap karakteristik molekuler dan sirkuit yang terkait dengan spektrum fenotipik yang luas ini, dan untuk menyaring gen intra-situs yang mampu membalikkan fenotipe. Proteomik kuantitatif mengungkapkan perubahan dalam jaringan sinaptik dan produk gen risiko NPD.
Kami mengidentifikasi subnetwork terkait epilepsi yang disregulasi pada 16p11.2sulih suara / + tikus dan jaringan otak yang diubah dari individu dengan NPD. Sirkuit kortikal dari 16p11.2sulih suara / + Tikus menunjukkan aktivitas hipersinkron dan peningkatan pelepasan glutamat ke dalam jaringan, yang meningkatkan kerentanan terhadap kejang.
Menggunakan ekspresi co-gen dan analisis interaksi, kami menunjukkan bahwa PRRT2 adalah hub utama dalam sub-jaringan epilepsi. Secara signifikan, diperbaiki prrt2 Salin nomor karakteristik sirkuit menyimpang yang diselamatkan, kerentanan kejang, dan defisit sosial pada 16p11.2sulih suara / + tikus.
Kami menunjukkan bahwa biologi dan jaringan proteomik dapat mengidentifikasi pusat penyakit penting dalam gangguan poligenik, dan mengungkapkan mekanisme yang relevan dengan gejala kompleks pembawa duplikasi 16p11.2.